Eine Gruppe von Elite-Kämpfern aus den unterschiedlichsten Teilen der Welt landet auf unerklärliche Weise auf einem fremden Planeten. Schon bald ahnen sie warum: Sie wurden geholt, um Teil eines mörderischen Spiels zu werden, in dem sie als Beute ausgesetzt sind. 
Royce (Adrien Brody) führt die skrupellose Gruppe an, die mit Ausnahme des Arztes Edwin (Topher Grace) aus menschlichen Predators besteht: Söldner, japanische Yakuza, Schwerverbrecher und Mitglieder des Todesschwadrons. Doch die Jäger werden nun selbst gejagt und systematisch eliminiert – von einer neuen Rasse Predators!