Im Jahr 1926 erreicht der Magiezoologe Newt Scamander die Vereinigten Staaten von Amerika, in seinem Gepäck einen verschließbaren Koffer, die eine ganze Reihe magischer Geschöpfe und phantastischer Tierwesen enthält, die er auf seinen Reisen rund um den Erdball gesammelt hat.
Leider ist das Schloss etwas undicht, so dass ihm eines der Tiere, ein Niffler, entkommt und in Folge der Rettungsaktion der Koffer bei dem angehenden Bäcker Jacob Kowalski landet, dem versehentlich eine ganze Reihe dieser Wesen entkommen.
Prompt hat Newt die ehemalige Aurorin Tina Goldstein an den Hacken, die sich durch seine Auslieferung ihren Job zurückholen will. Doch so einfach verhalten sich die Dinge nicht, denn in New York kommt es zu unheimlichen Vorkommnissen, von denen der Direktor des Magischen Kongresses der USA, Rupert Graves glaubt, dass Scamander damit in Verbindung steht - und Tina ebenfalls. Denn man vermutet die Anwesenheit des dunklen Zauberers Gellert Grindelwald in der Großen Stadt ...