Der Italo-Amerikaner Tony Lip ist ein Mann der Arbeiterklasse, dessen Schulbildung nur bis zur siebten Klasse reicht. Er wird er 1962 angeheuert, um als Chauffeur Dr. Don Shirley, den besten Jazz-Pianisten der Welt, von New York City bis in die Südstaaten zu fahren.
Dass Don Shirleys Konzerttournee ihn als Schwarzen noch in den Jahren vor der Bürgerrechtsbewegung von Martin Luther King Jr. so weit nach Süden führt, bringt allerdings zahlreiche Schwierigkeiten mit sich. Für ihre Reise müssen die zwei deshalb das Negro Motorist Green Book benutzen, das die wenigen Unterkünfte, Restaurants und Tankstellen führt, die auch schwarze Kunden bedienen. 