Der junge Nathan Drake staunt nicht schlecht, als Victor "Sully" Sullivan eines Tages bei ihm auftaucht, um ihn für einen lukrativen Job anzuheuern: Der erfahrende Schatzsucher braucht ihn, um das Vermögen zu finden, dass der portugiesische Seefahrer Ferdinand Magellan vor 500 Jahren angehäuft und dann verloren hat.
Während sie bei ihrer Spurensuche zugleich versuchen, Nathans verschollenen Bruder Sam ausfindig zu machen, entwickelt sich ihre Unternehmung schnell auch zu einem Wettrennen. Denn nicht nur sie sondern auch der zu gleichen Teilen wohlhabende wie rücksichtslose Santiago Moncada hat es auf ihre Beute abgesehen. Auf einer Reise um die ganze Welt stehen ihrem Rivalen dabei allerdings zahlreiche Söldner zur Verfügung, die Jagd auf das Duo machen. Zumindest in Chloe finden sie aber eine unerwartete Unterstützerin. Jetzt müssen sie nur noch versuchen, ihren Verfolgern zu entgehen, um als erste ans Ziel zu kommen.