Nachdem die Polizisten Schmidt und Jenko erfolgreich den Dealer-Ring an der Highschool aufdecken konnten, bekommt ihre Abteilung verdeckter Ermittler eine neuerliche Finanzspritze, weshalb sie abermals an das Jump Street-Projekt überstellt werden. Da der jähzornige Chef der Abteilung sich ein schönes neues Büro, ein paar Aushilfen, Praktikanten und neue Schuhe leistet, muss die 21 Jump Street in eine größere Kirche, auf der anderen Straßenseite mit der Hausnummer 22, umziehen.

Hier erfahren Schmidt und Jenko, dass auf dem Universitätscampus eine neue Droge auftauchte, sogenanntes WHYPHY (Work hard yes, play hard yes), welches für zwei Stunden die Konzentrationsfähigkeit auf ein Maximum aufbauscht und einen im Anschluss für zwei Stunden in einen exzessiven Drogenrausch schickt. Diese Modedroge forderte bereits ihr erstes Opfer, weshalb die zwei sich an der Uni einschreiben sollen, die Dealer finden und die Quelle unterwandern müssen. Dass vieles bis hierhin sich merkwürdig den Geschehnissen an der Highschool gleicht, wird selbst den beiden Cops schnell klar, obwohl sie nicht gerade die hellsten Kerzen auf dem Kuchen sind. Sie begeben sich in unterschiedliche Kreise für ihre Ermittlungen, Jenko ins Football-Team und Schmidt zu den Kunststudenten, verlieren dabei aber auch zunehmend ihre Partnerschaft aus den Augen. Während Schmidt allmählich depressiv wird, gefällt Jenko sein exzessives Verbindungsleben so sehr, dass er sowohl Verdächtige in Schutz nimmt als auch seinen Job als Cop zu hinterfragen beginnt …