Unterstützt von Casey Jones, April O'Neil und Vern Fenwick, müssen Raphael, Michelangelo, Donatello und Leonardo wieder die Helden spielen. Erzfeind Shredder bricht aus und verbündet sich mit dem verrückten Wissenschaftler Baxter Stockman und zwei unterbelichteten Ganoven, Bebop und Rocksteady, um seine diabolischen Weltherrschaftspläne in die Tat umzusetzen. Doch als sich die Turtles darauf vorbereiten, es mit Shredder und seiner neuen Bande aufzunehmen, müssen sie sich einem noch größeren Bösewicht stellen: dem berüchtigten Krang.