1849 bereist der amerikanische Anwalt Adam Ewing den Pazifik und wird Zeuge der Unterdrückung zahlreicher Ureinwohner und der Grausamkeit des Skalvenhandels.
Jahre später, 1936, gelangt sein Reisetagebuch in den Besitz des unerfahrenen Komponisten Robert Frobisher und inspiriert ihn zu seinem Meisterstück, dem „Wolkenatlas-Sextett“. In der schwierigen Entstehungszeit teilt er sich mit Briefen seinem Geliebten Rufus Sixtmith mit.
Im Jahr 1973 ist Sixsmith zu einem renommierten Wissenschaftler aufgestiegen und vertraut sich der Journalistin Luisa Rey bezüglich eines Atomskandal an.
Diese Geschichte wird 2012 für einen Roman aufgegriffen, welcher beim englischen Verleger Tomothy Cavendish landet. Als dieser von seiner Verwandtschaft gegen seinen Willen in ein Altersheim eingewiesen wird, inszeniert er mit drei Gehilfen einen spektakulären Ausbruchsversuch.
In Neo-Seoul des Jahres 2144 sieht die geklonte Service-Kraft Sonmi:451 einen Film, der auf den Ereignissen von Cavendishs Flucht basiert, und wird von diesem zu selbstständigem Denken animiert, was in einem revolutionsartigem Aufstand endet.
Im 106. Jahr nach der Apokalypse trifft Ziegenhirte Zachary auf eine Wissenschaftlerin eines hochtechnisierten Volkes und macht mit dieser eine Entdeckung, die den Glauben der ganzen Welt in Frage stellen wird.