Der Film spielt im Jahr 1935 und findet somit ein Jahr vor dem ersten Teil der Filmreihe statt. Er beginnt mit einer Szene im Shanghaier Nachtclub „Obi-Wan“, in der Indiana Jones versucht, die Überreste von Nurhaci gegen einen außergewöhnlich großen Diamanten zu tauschen, der sich im Besitz des Gangsters Lao Che befindet. Das Geschäft läuft jedoch schief: Indy trinkt aus einem vergifteten Glas und sein Freund Wu Han, der ihm beistehen will, wird erschossen. Um seinem Tod zu entgehen, versucht Indy sich des im Besitz des Lao Che befindlichen Gegengifts zu bemächtigen und richtet dabei Chaos in dem Nachtclub an. Letztlich gelingt es Indy gemeinsam mit der Sängerin Wilhelmina „Willie“ Scott, die zwischenzeitlich das Gegengift in ihren Besitz bringen konnte, aus dem Durcheinander zu entfliehen. Außerhalb des Clubs kommt es nunmehr zu einer Verfolgungsjagd. Die auf Rache sinnenden Schergen des Lao Che verfolgen das vom jungen Chinesen Short Round (Shorty) gefahrene Fluchtfahrzeug.