Seit geraumer Zeit kündigt sich die Ankunft von Bösewicht Thanos auf der Erde an. Nun ist es so weit und der verrückte Titan will sein Vorhaben, das halbe Universum auszulöschen, in die Tat umsetzen. Dafür benötigt er jedoch die sechs Infinity-Steine, die er nun mithilfe der ihm treu ergeben Black Order sucht, um seinen Infinity-Handschuh zu vervollständigen.
Kurz darauf sehen sich die seit dem Civil War gespaltenen Avengers mit ihrem gefährlichsten Gegenspieler konfrontiert und müssen nach all den verheerenden Ereignisse der Vergangenheit wieder zusammenfinden. Nur vereint haben Iron Man, Captain America, Thor, Black Widow und Hulk eine Chance gegen den kriegswütigen Koloss, der kein Erbarmen kennt.
In Black Panther, dem König von Wakanda, haben sie jedoch einen mächtigen Verbündeten gefunden, ebenso in den Guardians of the Galaxy, die nach ihrem letzten Abenteuer in den Krieg gegen Thanos hineingezogen werden. So hat auch Gamora eine persönliche Rechnung mit ihrem ungeliebten Stiefvater zu begleichen und kann nicht mit ansehen, wie dieser weiterhin Unheil über das Universum und seine Bewohner bringt.