1957: Professor Henry „Indiana“ Jones Jr. wird zusammen mit seinem Kollegen Mac von sowjetischen Agenten unter der Leitung von Oberst Dovchenko und Irina Spalko entführt. Er soll für sie in einer Lagerhalle im Militärkomplex Area 51 nach einer Kiste mit den Überresten eines nichtmenschlichen Wesens suchen. Während Jones versucht, zu entkommen und zu verhindern, dass die Russen die Kiste entwenden können, stellt sich Mac als Kollaborateur heraus. Jones flüchtet vor den Agenten, denen es gelingt, die Kiste zu entwenden. Auf der Flucht findet er sich auf einem Atomtestgelände wieder und überlebt die Explosion nur knapp, indem er sich in einem mit Blei ausgekleideten Kühlschrank in Sicherheit bringt.
Aufgrund von Verdächtigungen seitens der US-Regierung, Indiana Jones sei ein Doppelagent, wird ihm seine Professur an der Universität entzogen. Daraufhin entscheidet er sich, die Stadt zu verlassen, wird aber von dem jungen Mutt Williams dazu bewogen, zu bleiben, da Professor Oxley, ein alter Freund von Jones, in Schwierigkeiten stecke. Mutt zeigt Indy einen verschlüsselten Brief von Oxley, der ihm durch seine Mutter übersendet wurde, die zusammen mit Oxley verschwunden ist. In dem Brief ist von einem Kristallschädel die Rede, von dem Indy und Oxley während ihrer Studienzeit geschwärmt hatten. Indiana Jones und Mutt machen sich auf den Weg nach Nazca (Peru), um den Spuren des Briefes nachzugehen.