Der Special-Forces-Experte und Söldner Wade Wilson erfährt zu seiner Bestürzung, dass praktisch sein ganzer Körper von aggressiven Krebszellen befallen ist. Als die mysteriöse Abteilung "Weapon X" durch den sinistren Ajax ihm das Angebot macht, ihn mittels einer Reihe von Experimenten zu heilen, nimmt er das Angebot notgedrungen an und unterwirft sich einer martialischen Prozedur, bei der er jedoch mit einem Mutantenserum infiziert, gequält und ausgenutzt wird. Nach einer Explosion für tot gehalten, bleibt Wilson schließlich furchtbar entstellt zurück, gewinnt dafür aber unglaubliche regenerative Heilkräfte, die ihn praktisch unbesiegbar machen. Wild entschlossen, die Verursacher zur Strecke zu bringen, legt er als Maske einen roten Ganzkörperanzug an und begibt sich auf Verbrecherjagd, wobei sein inzwischen leicht instabiler geistiger Zustand ihn zusätzlich mit einem sardonischen Humor ans Werk gehen läßt. Als Ajax auch Wades frühere Lebensgefährtin und große Liebe Vanessa ins Visier nimmt, schließt "Deadpool" alsbald mit einigen Mutanten aus Professor Xaviers Schule Bündnisse, um die übermenschlichen Gegner von "Weapon X" wirksam bekämpfen zu können ...