Der Orient-Express ist ein Luxus-Zug, der zwischen Istanbul und Calais verkehrt. Als der belgische Privatdetektiv Hercule Poirot (Kenneth Branagh) in einer dringenden Angelegenheit nach London beordert wird, bucht er dort ein Abteil und ahnt nicht, dass die Arbeit bereits an Bord auf ihn wartet.
Eines Nachts wird nämlich der Amerikaner Mr. Ratchett, der ebenfalls im Orient-Express unterwegs ist, ermordet. Da der Zug zu diesem Zeitpunkt im Schnee stecken bleibt, muss der Mörder sich noch an Bord befinden. Auf Bitten des Eisenbahn-Direktors Monsieur Bouc nimmt Poirot sich des Falles an und lernt im Zuge seiner Ermittlungen die restlichen Reisenden und Verdächtigen kennen: Ratchetts Assistenten Hector MacQueen und seinen Diener Edward Masterman, Doktor Arbuthnot, das Grafenehepaar Andrenyi, den Schaffner Pierre Michel, den kubanischen Verkäufer Marquez, die Adelige Prinzessin Natalia Dragomiroff und deren Bedienstete Hildegarde Schmidt, Professor Gerhard Hardman, die Missionarin Pilar Estravados, die Witwe Mrs. Hubbard und das Kindermädchen Mary Debenham.