Nach außen sind John und Jane Smith (Brad Pitt und Angelina Jolie) ein normales Vorstadtehepaar mit einem gewöhnlichen und langweiligen Leben. Doch jeder von beiden hat ein Geheimnis: Sie sind die gefährlichsten Auftragskiller der Welt und arbeiten für konkurrierende Organisationen. Als sie eines Tages aufeinander angesetzt werden, kommt langsam die ganze Wahrheit heraus. Ab sofort nehmen sich die beiden gegenseitig ins Visier.