Der Kater Tom träumt in New York City davon, ein großer Pianist zu werden. Sein alter Rivale, die Maus Jerry, sucht unterdessen eine neue Wohnung. Während eines Konzerts im Central Park bricht erneut ein Streit zwischen beiden aus, infolgedessen Toms Keyboard zerstört wird und der wütend verfolgte Jerry sich in ein Hotel flüchtet.
Im Royal Gate Hotel arbeitet Kayla Forester, die alles versucht, um ihren Boss, den Event-Manager Terence Mendoza, zufrieden zu stellen. Mit dem Ausrichten einer großen wichtigen Hochzeit, will sie ihre Karriere voranbringen. Eine Maus, die im Hotel Essen stiehlt und die Gäste verschreckt, passt ihr da gar nicht in den Plan.
Also verbündet Kayla sich mit Tom, um den kleinen Störenfried ein für alle Mal loszuwerden. Doch nicht nur der Mäuserich, sondern auch die Mäusejagd und der ewige Kampf zwischen Tom und Jerry drohen ihr Leben bald vollständig zu ruinieren.