Captain Salazar, der erklärte Todfeind von Jack Sparrow, wurde bisher zusammen mit seiner Crew von Geisterpiraten im Bermudadreieck festgehalten. Nun konnten sie jedoch entkommen und haben es sich zur Aufgabe gemacht, an jedem lebenden Piraten der sieben Weltmeere tödliche Rache zu nehmen.
Angesichts dieser düsteren Aussichten schließt sich Captain Jack Sparrow unter anderem mit Henry Turner, dem Sohn von Will und Elizabeth, sowie der Astronomin Caryna Smyth zusammen. Gemeinsam begeben sie sich auf die Suche nach dem Dreizack des Poseidon. Nur mit Hilfe dieses magischen Artefakts kann es gelingen Salazar in die Schranken zu weisen.