Die Handlung des Films knüpft nach 37 Jahren zum zweiten Mal (Das erste Mal war in Diamantenfieber von 1971) in der Geschichte der James-Bond-Reihe unmittelbar an seinen Vorgänger an, den 2006 gedrehten Casino Royale. Der Film startet mit einer actionreichen Verfolgungsjagd mit Bonds Aston Martin am Gardasee, während Bond versucht, Verfolgern der Terrororganisation Quantum zu entkommen. Dabei hat er Mr. White, ein führendes Mitglied von Quantum und bekannt aus Casino Royale, in seinem Kofferraum. Um ihn durch M, die Chefin des MI6, verhören zu lassen, bringt Bond ihn nach Siena, wo zur gleichen Zeit der Palio (eines der härtesten Pferderennen der Welt) stattfindet.