Die Geschichte von Inglourious Basterds beginnt im besetzten Frankreich, wo Shosanna Dreyfus die Hinrichtung ihrer Familie durch den Nazi-Oberst Hans Landa miterleben muss. Shosanna entkommt in letzter Sekunde und flieht nach Paris, wo sie eine neue Identität als Kinobetreiberin annimmt.
Zur gleichen Zeit organisiert Leutnant Aldo Raine eine Gruppe jüdisch-amerikanischer Soldaten, die gezielte Vergeltungsschläge gegen die Deutschen ausführen soll. Raine und seine Truppe, die gemeinhin als "The Bastards" bekannt sind, treffen auf die deutsche Schauspielerin und Geheimagentin Bridget von Hammersmark, um in gemeinsamer Mission die Führer des Dritten Reichs auszuschalten. Und sie treffen auf Shosanna, die die Gelegenheit wittert, einen eigenen Racheplan auszuführen ...